Criação de protocolo eletrônico em câncer do colo do útero / Development of an electronic protocol for uterine cervical cancer

OBJETIVO: Desenvolvimento de um protocolo eletrônico para o câncer do colo do útero. MÉTODOS: Coletar dados através de revisão da literatura e formatá-los para a construção de uma base teórica sobre o câncer do colo uterino para inclusão no protocolo. A informatização do banco de dados utilizou o SINPE© (Sistema Integrado de Protocolos Eletrônicos), desenvolvido na Universidade Federal do Paraná pelo Programa de Pós-graduação em Clínica Cirúrgica do Setor de Ciências da Saúde com auxílio do Laboratório de Informática e Multimídia. RESULTADOS: Foram criados 2687 itens, agrupados em sete categorias principais: anamnese, exame físico, exames complementares, diagnóstico, anatomopatológico definitivo, tratamento e acompanhamento. Acrescentamos itens sobre indicadores sócio-demográficos, uso de anticoncepcionais, tabagismo, antecedentes ginecológicos e obstétricos, estadiamento, as classificações e nomenclaturas mais aceitas, métodos diagnósticos, tratamentos e seguimento. CONCLUSÃO: É possível o desenvolvimento de um protocolo eletrônico com baixo custo, pouco espaço físico e mínimo treinamento de pessoal. O uso de computadores evita limitações e o caráter subjetivo do prontuário escrito. Com os dados coletados de maneira adequada é possível determinar, através de análise estatística, a importância de cada fator no desenvolvimento do câncer e na evolução e prognóstico do paciente.

OBJECTIVE: Development of an electronic protocol for cancer of the cervix. METHODS: We collected data through a literature review and formatted them to build a theoretical base for cancer of the cervix for inclusion in the protocol. The computerized database used the SINPE © (Integrated Electronic Protocols) developed at the Federal University of Parana by the Graduate Program in Surgery, Department of Health Sciences, with the help of the Laboratory of Computer and Multimedia. RESULTS: We created 2,687 items, grouped into seven main categories: history, physical examination, laboratory tests, diagnosis, final pathology, treatment and monitoring. We added items on socio-demographic indicators, contraceptive use, smoking, gynecological and obstetrical histories, staging, the most widely accepted classifications and nomenclatures, diagnostic methods, treatments and follow-up. CONCLUSION: It is possible to develop an electronic protocol with low cost, little space and minimal staff training. The use of computers avoids limitations and the subjective character of written records. With the data collected in an appropriate manner it is possible to determine, through statistical analysis, the importance of each factor in cancer development and progression and prognosis.

Citorredução de intervalo no carcinoma avançado do ovário: experiência da Santa Casa de São Paulo / Interval cytoreduction in advanced ovarian cancer: Santa Casa São Paulo experience

OBJETIVO: Analisar a citorredução de intervalo em pacientes com carcinoma avançado do ovário. MÉTODOS: Estudo prospectivo com 25 pacientes portadoras de carcinoma avançado do ovário (IIIC ou IV) submetidas à citorredução de intervalo. Os critérios de irresecabilidade foram baseados nos do Instituto Gustave-Rousy. Após quimioterapia de indução e reabordagem avaliamos as taxas de cirurgia ótima e a morbi-mortalidade do procedimento além da sobrevida global em dois anos. RESULTADOS: Foi possível citorreduçao ótima em 17 pacientes (68 por cento) com morbidade de 8 por cento e mortalidade de 4 por cento. A sobrevida global em dois anos foi de 68 por cento. CONCLUSÃO: A citorredução de intervalo constitui alternativa terapêutica no carcinoma avançado do ovário possibilitando oportunidade de citoredução ótima a pacientes outrora portadoras de doença irressecável, com morbi-mortalidade aceitável.

OBJECTIVE: To analyze the interval cytoreduction in patients with advanced ovarian cancer. METHODS: A prospective study was carried out with 25 patients with advanced ovarian cancer (stages IIIC or IV) who underwent interval cytoreduction. Nonresectability criteria were based on the ones from Gustave-Rousy Institute. After induction chemotherapy and rapprochement we evaluated the rates of optimal surgery and the morbidity and mortality of the procedure in addition to the overall survival at two years. RESULTS: optimal cytoreduction was possible in 17 patients (68 percent) with morbidity and mortality from 8 percent to 4 percent. The overall survival at two years was 68 percent. CONCLUSION: The interval cytoreduction is an alternative therapy in advanced ovarian cancer, allowing optimal cytoreduction opportunity to patients suffering from unresectable disease, with acceptable morbidity and mortality.

Cox-2 e sua associação com fatores prognósticos e resposta à quimioterapia primária em pacientes com câncer de mama / Cox-2 and its association with prognostic factors and response to primary chemotherapy in patients with breast cancer

OBJETIVO: Avaliar em pacientes com câncer de mama a expressão imunoistoquímica da cox-2 antes da quimioterapia primária com 5-fluorouracil, epirrubicina e ciclofosfamida (FEC) e a associação desta com tamanho inicial do tumor, estado linfonodal, receptores hormonais, expressão da Her-2 e com a resposta clínica e anatomopatológica. MÉTODOS: Estudo retrospectivo com 41 mulheres portadoras do diagnóstico histopatológico de carcinoma ductal de mama. Foram submetidas à quimioterapia primária com esquema FEC (5-fluorouracil, epirrubicina e ciclofosfamida) na dosagem de 500mg/m2, 75mg/m2 e 500 mg/m2, respectivamente. Os critérios de inclusão foram intervalo etário entre 30 e 70 anos, estadiamento II a IIIA, após comprovação da ausência de metástase, tumor primário de mama, único e unilateral, tipo histológico ductal invasivo e ausência de cardiopatia e gestação. Para avaliação da expressão da proteína Her 2 neuutilizaram-se anticorpos monoclonais de coelho. Para visibilizar a expressão da proteína cox-2 utilizaram-se anticorpos policlonais obtidos do soro de cabras. A avaliação da resposta clínica ao tratamento foi realizada por exame físico mensurando-se o maior eixo tumoral por paquímetro. As medidas foram realizadas à admissão e após os ciclos de quimioterapia primária. Após três sessões quimioterápicas com intervalos de 21 dias realizou-se o procedimento cirúrgico. Adotaram-se os critérios do RECIST. Após a operação foi avaliada a resposta anatomopatológica local, sendo considerada completa quando da ausência de neoplasia invasiva e do componente in situ. Na avaliação imumoistoquímica para os receptores de estrogênio utilizaram-se estrogen receptor NCL-ER6F11 e para progesterona, progesterone receptor, NCL-PGR-312 considerando positiva quando da coloração em 10 por cento ou mais das células tumorais. RESULTADOS: A distribuição segundo estadiamento clínico UICC verificaram-se seis no estádio IIA (14,6 por cento), 22 no estádio IIB (53,6 por cento) e 13 estádio IIIA (31,8 por cento). A avaliação clínica inicial do maior eixo tumoral variou de 2,5 a 15 cm e mediana de 5 cm. Foram identificadas 14 pacientes (34,1 por cento) com estado linfonodal negativo e 27 positivo (65,9 por cento). Observou-se que 19 (46,3 por cento) apresentavam-se no menacme e 22 (53,6 por cento) na menopausa. CONCLUSÃO: Houve associação da expressão da cox-2 à fatores de pior prognóstico no câncer de mama como estado linfonodal positivo, receptores hormonais negativos e expressão da Her-2.

OBJECTIVE: To evaluate the immunohistochemical expression of cox-2 before primary chemotherapy with 5-fluorouracil, epirubicin and cyclophosphamide (FEC) and its association with initial tumor size, lymph node status, hormone receptors, expression of HER2 and the clinical and pathological response in patients with breast cancer. METHODS: We conducted a retrospective study with 41 women with histopathological diagnosis of ductal breast carcinoma. They underwent primary chemotherapy with FEC regimen (5-fluorouracil, epirubicin and cyclophosphamide) at 500mg/m2, 75mg/m2 and 500 mg/m2, respectively. Inclusion criteria were age range between 30 and 70 years, stage II to IIIA, absence of metastasis, primary tumor of the breast, single, unilateral, with ductal invasion at histology and absence of heart disease and pregnancy. To evaluate the expression of HER2/neu protein we used rabbit monoclonal antibodies. To visualize the expression of cox-2 protein we used polyclonal antibodies obtained from goats' serum. The evaluation of clinical response to treatment was performed during physical examination by measuring the major tumor axis with a pachymeter. Measurements were taken at admission and after primary chemotherapy cycles. After three chemotherapy sessions at intervals of 21 days the surgical procedure was carried out. We adopted the criteria of RECIST. After the operation we evaluated the local pathological response, which was considered complete when there was absence of invasive neoplasia and of the in situ component. In immunohistochemical assessing of estrogen receptors we used estrogen receptor NCL-ER6F11 and, for progesterone, progesterone receptor NCL-PGR-312, considering positive the staining of 10 percent or more tumor cells. RESULTS: The distribution according to UICC clinical stage classified six patients in stage IIA (14.6 percent), 22 in stage IIB (53.6 percent) and 13 stage IIIA (31.8 percent). The initial clinical evaluation of the major tumor axis ranged from 2.5 to 15 cm and a median of 5 cm. We identified 14 patients (34.1 percent) with negative lymph node status, and 27 positive (65.9 percent). It was observed that 19 (46.3 percent) were in premenopause and 22 (53.6 percent) in menopause. CONCLUSION: There was an association of the expression of Cox-2 to the factors associated with poor prognosis in breast cancer, such as positive lymph node status, negative hormone receptors and HER2 expression.

Depressive disorder: subdiagnosis in woman with gynecological neoplasms

Introduction: The cancer is one of the main causes of mortality in Brazil. In this ontext it has been noticed that the information about cancer diagnosis is a common medical practice which could imply in psychological, physical and interpersonal changes. Approximately 30 percent of the patients with cancer develop widespread apprehension, depression and mental disorder in the first year after the diagnosis. Therefore, it is important that the health professional has to be able to recognize these alterations and to conduct them better on the moment of diagnosis and the therapeutic options discuss. Objective: To evaluate female genital neoplasms diagnosis’ impact in life of patients and their families. Casuistic and methods: Women with confirmed female genital neoplasms are submitted to a questionnaire to evaluate sociodemografics characters, impressions in the diagnosis’ moment, health conditions, quality of life and depressive symptoms. Results: The serene feeling in the moment of diagnosis is requent in the major than 50 year old women (p=0002). The knowledge about their own illness is higher as higher is patient’s school age (p=0013). A half of patients present depressive symptoms. There is no difference between the presence of symptoms and the time of diagnosis (p=0781), age (p=0711) and school age (p=0145). The more frequently doubts referred by patients are about disease’s cure and its recurrence. Conclusions: The results suggest that women with female genital neoplasms are frequently committed by doubts and depressive symptoms that are rarely identified without appropriate instruments of evaluation. The health professional has to pay attention to the psychosocial aspect related directly with quality of life.

Importância do tabagismo na carcinogênese do colo uterino / Significance of smoking in cervical carcinogenesis

A associação entre a infecção pelo papilomavirus humano (HPV) e o desenvolvimento das neoplasias intra-epiteliais cervicais (NIC) e do carcinoma cervical atualmente está bem estabelecida. Entretanto, existe discrepância entre a freqüência de mulheres infectadas e aquelas que desenvolvem as referidas lesões, sendo que a maioria das infecções causadas por esse vírus é transitória. Acredita-se, assim, que co-fatores devem ser considerados, além do HPV, na gênese dessas anormalidades cervicais. Entre eles, destacam-se principalmente: fatores genéticos, alimentares e ambientais, uso de contraceptivos hormonais, tabagismo e estado imunológico. Estudos atuais têm demonstrado forte associação entre consumo de cigarros e desenvolvimento das NICs e do câncer cervical. Diversos são os mecanismos postulados na origem dessa associação. Embora haja diferenças individuais no metabolismo das substâncias químicas da fumaça do cigarro, além da suscetibilidade genética individual, o efeito deletério do tabagismo sobre o tecido cervical estaria relacionado a: elevada concentração de substâncias carcinógenas no muco cervical com dano direto às moléculas de DNA; modificações da flora vaginal com risco mais alto de infecções; aumento do índice de proliferação celular na zona de transformação; diminuição de ambas as respostas imunes celular e humoral, ocasionando dificuldades no reconhecimento do HPV, bem como na persistência de sua infecção.

Adenocarcinoma in situ do colo uterino: aspectos atuais / Adenocarcinoma in situ of the uterine cervix: current aspects

O adenocarcinoma in situ (AIS) do colo uterino é entidade rara que vem apresentando aumento em sua incidência, em paralelo ao número de casos de adenocarcinomas cervicais invasivos. Infelizmente ocorre em mulheres jovens. Também ainda existe na atualidade grande discussão na caracterização morfológica diferencial entre as diferentes lesões glandulares cervicais, além do fato de ainda não existir tratamento padronizado para as mesmas. A conização, preferencialmente pelo método a frio, é inicialmente requerida para seu diagnóstico. Pacientes com margens cirúrgicas negativas e desejosas de terapia conservadora, com intuito de gestações futuras, devem ser orientadas a acompanhamento rigoroso com coleta de citologia e de colposcopia a cada 3-6 meses e curetagem endocervical caso se faça necessário. Em casos de margens cirúrgicas positivas recomenda-se histerectomia simples ou a repetição da conização (conduta de exceção para manutenção da fertilidade), em virtude da elevada probabilidade de doença residual ou recorrente e até mesmo da presença de lesões invasivas ocultas, além do fato de que a propedêutica diagnóstica empregada não ser totalmente confiável. Em todas as situações, as pacientes devem ser esclarecidas quanto à necessidade de acompanhamente rigoroso, do risco de recidivas e da possível evolução para o adenocarcinoma invasivo.

Imunidade do trato genital inferior e mecanismos defensivos contra o papilomavírus humano / Immunology of the human genital tract and immune response directed to the human papillomavirus

O estabelecimento de que a infecção pelo papilomavírus humano é o principal fator associado à gênese das neoplasias intra-epiteliais cervicais e do câncer cervical estimulou o desenvolvimento de vacinas profiláticas e terapêuticas com o intuito de se prevenir as referidas lesões cervicais. O entendimento da imunidade relacionada à infecção por este vírus forma a base para tais pesquisas. A imunidade celular direcionada contra este vírus constitui-se em importante fator para a eliminação do mesmo, no entanto os principais alvos e tipos de respostas que medeiam a destruição deste agente, não estão totalmente estabelecidos. O presente artigo resume os principais mecanismos envolvidos na resposta imunológica contra a infecção pelo papilomavírus humano e como este vírus se evade do sistema imune. Este agente não provoca resposta imunológica sistêmica, no entanto a maioria das mulheres infectadas não apresenta sintomas clínicos e é capaz de eliminar totalmente o vírus

Células glandulares atípicas em esfregaços cervicovaginais: significância e aspectos atuais / Atypical glandular cells in cervical smears: significance and current aspects

Células glandulares atípicas (AGC) em esfregaços cervicovaginais são achados citológicos raros, porém de significado representativo. Sua incidência varia, na literatura, de 0,08 por cento a 0,81 por cento. O sistema Bethesda de 2001 classifica estas lesões glandulares como AGCs sem outras especificações, AGCs provavelmente neoplásicas, adenocarcinoma cervical in situ (AIS) e adenocarcinoma invasivo. Das mulheres portadoras de AGC, grande parte não apresentará qualquer tipo de alteração histológica em avaliação subseqüente. Entretanto, em 17,4 por cento a 62,2 por cento dos casos serão encontradas lesões histológicas significativas, como neoplasias intra-epiteliais cervicais, AIS, neoplasias escamosas e glandulares, cervicais e endometriais, bem como neoplasias de outras localizações. O risco de doença significativa está relacionado à subdivisão de AGC encontrada. Em virtude da elevada probabilidade de anormalidades histológicas significativas em casos de AGC, a simples repetição citológica é insuficiente para o seguimento dessa condição. Esta atualização descreve a epidemiologia, a avaliação e a conduta das pacientes portadoras dessa anormalidade citológica.

Atypical glandular cells (AGC) on cervical smears are unusual but important cytologic diagnosis. The incidence of AGC ranges from 0.08 percent to 0.81 percent of all cervical smears tests. The 2001 Bethesda System nomenclature classifies these glandular lesions as AGC not otherwise specified, AGC favor neoplasia, endocervical adenocarcinoma in situ (AIS) and invasive adenocarcinoma. Of women with AGC smears, a great number will have no histologic abnormalities on further evaluation. However, 17.4 percent to 62.2 percent are found to have significant histologic lesions such as cervical intraepithelial neoplasia, AIS, squamous and glandular cancers from sites farther the cervix and endometrium. The risk of significant disease is related to the AGC subclassification that was found. Because of the high likelihood that AGC is associated with significant histological disease, simply repeating the cytological smear is not sufficient for the management of this condition. This review describes the epidemiology, evaluation and management of patients with these citologic readings.

Avaliação histológica de pólipos endometriais em mulheres após a menopausa e correlação com o risco de malignização / Histopathologic features of endometrial polyps during menopause and correlation with the risk for concomitant pathology

OBJETIVOS: caracterizar histologicamente pólipos endometriais em mulheres após a menopausa e avaliar o risco de lesões hiperplásicas e neoplásicas neles contidos. MÉTODOS: análise retrospectiva de 82 casos de mulheres portadoras de histopatologia confirmatória de pólipo endometrial, submetidas à polipectomia histeroscópica devido ao diagnóstico de espessamento endometrial à ultra-sonografia transvaginal. Todos os prontuários pertinentes foram revisados para obtenção da história clínica, antecedentes, dados referentes ao exame histeroscópico e resultado final da histopatologia. RESULTADOS: das 82 mulheres avaliadas, 10,9 por cento faziam uso de algum tipo de terapia hormonal e 28 (34,1 por cento) queixavam-se de sangramento por via vaginal. Pólipo solitário foi encontrado em 56 mulheres (68,3 por cento), em 19 casos (23,2 por cento) foram encontrados dois pólipos e em 7 casos (3,6 por cento), três ou mais pólipos. A avaliação histológica definitiva evidenciou pólipo benigno em 63 mulheres (76,8 por cento), pólipos com hiperplasia em 17 casos (20,8 por cento), sendo dez com hiperplasia simples sem atipias (12,2 por cento) e sete com hiperplasia complexa sem atipias (8,6 por cento). Em dois pólipos foi encontrada neoplasia associada (2,4 por cento). Para a análise estatística foi empregado o teste do chi2, corrigido por Yates. Correlacionou-se a histologia dos pólipos com a presença ou não de sangramento genital (p=0,0056), o número de pólipos encontrados por mulher (p=0,921), e o tempo decorrido após a menopausa (p=0,720). CONCLUSÕES: pólipos endometriais são entidades freqüentemente encontradas após a menopausa, associando-se com baixa freqüência a hiperplasias e carcinomas endometriais e apenas o estudo histológico de todo espécime nos permite afastar malignidade.

Resultados obtidos em mulheres portadoras de endometriose pélvica avançada e mulheres com ligadura tubária, submetidas a ICSI: análise comparativa / Outcome of women with advanced pelvic endometriosis and women with tubal sterilization submitted to ICSI: a comparative analysis

OBJETIVO: análise comparativa dos resultados obtidos em mulheres portadoras de endometriose pélvica avançada e mulheres com ligadura tubária, submetidas a injeção intracitoplasmática de espermatozóide (ICSI). MÉTODOS: noventa e três mulheres com diagnóstico de infertilidade, com ciclo menstrual normal, não submetidas a qualquer tratamento hormonal e cirúrgico durante o último ano, índice de massa corporal igual a 20-25, portadoras de ovários sem a presença de cistos ou tumores participaram deste estudo e foram divididas em dois grupos: tubário (TUB), 39 mulheres com ligadura tubária, e endometriose (EDT), 54 mulheres com EDT-III e EDT-IV, submetidas a indução ovulatória com FSH-r e ICSI. Os dados clínicos e laboratoriais foram comparados. Testes chi2, Fisher, t pareado, t de Student e Mann-Whitney foram empregados. RESULTADOS: níveis mais baixos de estradiol (2243,1 vs 1666,3; p=0,001) e número menor de folículos por paciente (16,9 vs 13,9; p=0,001) foram recuperados no grupo EDT, apesar da utilização de maior número de unidades de FSH-r (1775,6 vs 1998,6; p=0,007, para TUB e EDT, respectivamente). Não houve diferença quanto à taxa de recuperação ovocitária (69 vs 73,5 por cento; p=0,071) assim como nas taxas de fertilização normal (83,7 vs 81,7 por cento; p=0,563 respectivamente para TUB e EDT. No entanto, menor número de pré-embriões ótimos foi obtido no grupo EDT (36,4 vs 24,8 por cento, respectivamente para TUB e EDT; p=0,005). As taxas de gestação total (41,0 vs 42,6 por cento; p=0,950) e de implantação (13,9 por cento x 14,5 por cento; p=0,905) não foram significativamente diferentes quando TUB e EDT foram comparados. CONCLUSÕES: os ovários das mulheres do grupo EDT parecem ser menos responsivos à indução da ovulação com FSH-r. A endometriose parece comprometer o número médio de folículos e de pré-embriões ótimos sem prejudicar as taxas de recuperação ovocitária e fertilização. No entanto, uma vez formados, os pré-embriões do grupo EDT exibem chances de implantação e gestação semelhantes àquelas do grupo TUB.

Sensibilidade e especificidade da histerossonografia nas afecções endometriais em mulheres assintomáticas pós-menopausa / Sensitivity and specificity of hysterosonography in endometrial abnormalities in asymptomatic postmenopausal women

OBJETIVOS: 1) Estimar sensibilidade e especificidade da histerossonografia nas afecções endometriais, utilizando-se como padrão-ouro a histeroscopia diagnóstica; 2) comparar concordância entre a ultra-sonografia, a histerossonografia e a histeroscopia através do índice de Kappa (K). MÉTODOS: Foram estudadas 50 mulheres assintomáticas após menopausa, todas tinham suspeita de afecções endometriais pela ultra-sonografia transvaginal e, por isso, complementaram avaliação endometrial com a histerossonografia, a histeroscopia diagnóstica e a biópsia orientada. Para comparação dos resultados entre esses exames utilizou-se índice de Kappa. RESULTADOS: Afecções endometriais mais freqüentes: pólipos (58 por cento), sinéquias (20 por cento), mioma submucoso (12 por cento) e espessamento endometrial (6 por cento). Cavidade normal (4 por cento) dos exames histeroscópicos. A sensibilidade da histerossonografia para diagnóstico de pólipo foi de 89,7 por cento; a especificidade de 81 por cento e o (K) de 71,1 por cento. Para sinéquia a sensibilidade foi de 80 por cento, a especificidade 100 por cento e o (K) de 86,5 por cento; para mioma submucoso: a sensibilidade foi de 83,3 por cento; a especificidade de 97,7 por cento e o (K) de 81,1 por cento e para espessamento endometrial a sensibilidade foi de 33,3 por cento, a especificidade de 89,4 por cento e o (K) de15,5 por cento. CONCLUSÕES: A histerossonografia apresentou ótima concordância com a histeroscopia para sinéquias e miomas submucosos; boa concordância para pólipo e péssima concordância para espessamentos endometriais. Revelou-se, também, tratar-se de método simples, eficiente e que pode ser utilizado para a avaliação da cavidade uterina em mulheres após menopausa.

Freqüência de mutaçäo no códon 12 do gene K-ras no carcinoma ductal invasivo de mama / Frequency of mutations at codon 12 of the K-ras gene in invasive ductal breast cancer

Objetivo: pesquisar a freqüência de mutaçäo pontual no códon 12 do gene K-ras, em espécimes cirúrgicos de pacientes portadoras de carcinoma ductal invasivo de mama. Material e métodos: foram utilizados cortes de 50 espécimes cirúrgicos incluídos em blocos de parafina, de pacientes portadoras de carcinoma ductal invasivo de mama, com graus histológicos II e III. Os cortes destinados ao estudo foram desparafinizados e submetidos a extraçäo do DNA, por meio do emprego da proteinase K. Para a amplificaçäo do fragmento a ser analisado, utilizou-se a reaçäo em cadeia da polimerase, seguida por clivagem com o emprego de enzima de restriçäo de comprimento variável (RFLP). A verificaçäo da presença de mutaçäo nas amostras foi feita com o emprego de eletroforese em gel de agarose, com marcador de peso molecular "Ladder 123" (GIBCO-BRL), e a documentaçäo dos resultados, mediante fotografia, utilizando-se luz ultravioleta transmitida. Resultados: em cinco dos 50 carcinomas ductais invasivos de mama estudados (10 por cento) constatou-se a presença de mutaçäo no códon 12 do gene K-ras, sendo todas elas polimórficas para esse caráter. As afetadas pelos tumores, que apresentavam a referida mutaçäo, encontravam-se na pós-menopausa. Em quatro dos cinco casos em que se constatou a mutaçäo, o grau histológico dos tumores era II e no caso restante III.